原标题：研讨：怎么使“冷肿瘤”变“热肿瘤”，然后进步免疫医治的效果呢？
导语：Vacuolar Protein Sorting 34 （Vps34）是一种III型磷脂酰肌醇激酶，是细胞自噬进程中的要害蛋白。现在针对Vsp34的分子生物学功用及其按捺剂的开发都是环绕其在自噬分子机制和功用而打开，对其肿瘤微环境中的功用鲜有报导。跟着免疫医治在临床上效果显著，较传统疗法毒副效果小等长处的闪现，科学家和医师也在不断的处理免疫医治中发现的一些问题，然后可以进一步进步免疫医治的效果。
4月29日，卢森堡健康医学研讨所Bassam Janji课题组在Science Advances杂志上在线宣布了题为“Inhibition of Vps34 reprograms cold into hot inflamed tumors and improves anti–PD-1/PD-L1 immunotherapy”的研讨论文，提醒了Vps34经过其激酶活性调控肿瘤微环境，研讨者发现敲低肿瘤细胞中的Vps34蛋白水平或按捺Vps34激酶活性可以使肿瘤从冷肿瘤（cold-tumor）向热肿瘤（hot-tumor）转化，然后增强免疫检查点抗体PD-1和PD-L1的效果效果。
1. 布景
Vacuolar Protein Sorting 34 （Vps34）是一种III型磷脂酰肌醇激酶，是细胞自噬进程中的要害蛋白。Vps34在细胞自噬进程中发挥着要害的效果，Vsp34结合许多自噬相关蛋白，包含 p105/Vps15、Beclin-1、Atg14等，然后调控自噬小体的构成和转运，而在自噬发作的前期，Beclin-1-Vps34-Atgl4复合体的构成，对自噬的开始至关重要(1, 2)。现在针对Vsp34的分子生物学功用及其按捺剂的开发都是环绕其在自噬分子机制和功用而打开，对其肿瘤微环境中的功用鲜有报导。
跟着免疫医治在临床上效果显著，较传统疗法毒副效果小等长处的闪现，科学家和医师也在不断的处理免疫医治中发现的一些问题，然后可以进一步进步免疫医治的效果。有研讨发现，肿瘤微环境中免疫细胞数量削减与功用发挥妨碍是肿瘤细胞免疫逃逸的重要机制。免疫细胞滋润较少的肿瘤患者也有着相对欠好的预后。那么，进步肿瘤免疫治效果果的要害办法是添加免疫细胞向肿瘤安排的滋润以及杀伤性细胞杀伤肿瘤的才能(3, 4)。
2. 研讨内容
在这项研讨中，研讨人员经过一系列谨慎而体系的小鼠成瘤模型发现，在多种小鼠肿瘤细胞例如黑色素瘤细胞系B16F10，结直肠癌细胞系CT26中使用shRNA敲低Vps34的表达，可以有用减小肿瘤的成长，进步小鼠的生存率。研讨人员一起发现，在敲低Vps34表达的小鼠肿瘤免疫模型中，肿瘤安排中的免疫细胞的整体滋润有了显着的进步，而其间与肿瘤免疫才能密切相关的NK细胞，CD8+ T 细胞，CD4+ 效应T 细胞，抗原递呈的树突状细胞和按捺肿瘤的M1型巨噬细胞在肿瘤安排中的滋润显着进步。研讨人员也使用了Vps34现已报导的小分子按捺剂SB02024以及SAR405，这两种按捺剂在B16F10、CT26以及Renca肾癌细胞系小鼠成瘤中获得了类似的成果。如下图：
研讨人员在免疫缺点型的NSG小鼠中，敲低Vps34的蛋白水平或许使用Vps34的按捺剂不能按捺肿瘤的成长，而使用中和性抗体去除正常小鼠体内的NK细胞或许CD8+ T 细胞后，敲低Vps34的蛋白水平或许使用Vps34的按捺剂处理关于小鼠成瘤的治效果果也遭到阻止。也就是说，Vps34功用的发挥有必要依靠免疫体系。如下图：
那么，Vps34这一功用的发挥，深层的机制是什么呢？研讨人员经过体外研讨发现，敲低Vps34蛋白水平或许按捺Vps34活性经过STAT1-IRF7轴诱导趋化因子CCL5以及CXCL10的表达，使得肿瘤安排招募免疫细胞才能变得更强。
经过一系列研讨，发现经过Vps34按捺剂的效果，可以使得肿瘤的免疫原性增强，进步肿瘤微环境中免疫细胞的滋润。并且，将免疫检查点PD-1和PD-L1的抗体与Vps34按捺剂联用，在小鼠成瘤模型上获得了更好的治效果果。如下图：
3. 总结
该研讨在领域内首要报导了Vps34之前不知道的影响肿瘤微环境以及肿瘤免疫功用。Vps34作为自噬要害的蛋白，其按捺剂有很广泛的使用。Vps34按捺剂与免疫检查点抗体的联用，也为免疫检查点医治与预后提示了新式效果靶点与归纳医治手法使用的或许，为进一步进步免疫治效果果供给了一种新的思路。
参考文献：https://advances.sciencemag.org/content/6/18/eaax7881
1.Funderburk SF, Wang Qj Fau - Yue Z, Yue Z. The Beclin 1-VPS34 complex--at the crossroads of autophagy and beyond. (1879-3088 (Electronic)).
2.Pavlinov I, Salkovski M, Aldrich LA-OX. Beclin 1-ATG14L Protein-Protein Interaction Inhibitor Selectively Inhibits Autophagy through Disruption of VPS34 Complex I. (1520-5126 (Electronic)).
3.Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade. (1097-4172 (Electronic)).
4.Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Loss of ADAR1 in tumours overcomes resistance to immune checkpoint blockade. (1476-4687 (Electronic)).
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